科普贴:PD-1和PD-L1详解—科研工具箱

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T细胞

T淋巴细胞简称T细胞,来源于骨髓的多能干细胞(胚胎期则来源于卵黄囊和肝)。在人体胚胎期和初生期,骨髓中的一部分多能干细胞或前T细胞迁移到胸腺内,在胸腺激素的诱导下分化成熟,成为具有免疫活性的T细胞。

成熟的T细胞经血流分布至外周免疫器官的胸腺依赖区定居,并可经淋巴管、外周血和组织液等进行再循环,发挥细胞免疫及免疫调节等功能。T细胞的再循环有利于广泛接触进入体内的抗原物质,加强免疫应答,较长期保持免疫记忆。T细胞的细胞膜上有许多不同的标志,主要是表面抗原和表面受体。这些表面标志都是结合在细胞膜上的巨蛋白分子。

PD-1和PD-L1

免疫细胞(T细胞)上有一个蛋白叫PD-1(programmed death 1,程序化死亡分子);肿瘤细胞则会产生一个免疫球蛋白样的分子,这便是PD-L1(programmed cell death-Ligand 1,细胞程式死亡-配体1)。而上述两个分子会相互结合。结合后会产生一个分子信号,该信号会降低免疫细胞的活性,从而阻断了免疫细胞对肿瘤细胞的攻击。肿瘤利用这种方式将自己隐蔽起来,因此得以生存。

那怎么来解决这个问题呢?想办法阻断PD-1与PD-L1之间的结合!

而这正是PD-1/PD-L1抗体药的作用。这些抗体药能够与免疫细胞的PD-1蛋白或者肿瘤细胞产生的PD-L1分子结合,从而让PD-1无法与PD-L1结合。这就有效地阻断了肿瘤细胞对免疫细胞的“蒙蔽”,让免疫细胞得以保持活性,对肿瘤细胞产生杀伤。

以PD-1为靶点的免疫调节对抗肿瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植存活等均有重要的意义。其配体PD-L1也可作为靶点,相应的抗体也可以起到相同的作用。

PD-1和PD-L1的区别?

在实际试验中,人们发现达到同样的抑制效果PD-L1的剂量必须非常高,这就导致PD-L1的成本远远高于PD-1。PD1的剂量,大家差不多就是200mg 3周注射一次;PD-L1的剂量,阿斯利康的PDL1 Durvalumab剂量是1500mg 4周一次,故一旦药物价格面临着下行压力,PD-L1商业化价值远远低于PD1。

上市药物:

从2014年,全球首款PD-1抑制剂Opdivo问世开始,到2018年年底,FDA批准了6款PD-1/L1 单抗药物,3款PD-1抑制剂:默沙东的Keytruda;BMS 的Opdivo;赛诺菲(Sanofi)和再生元(Regeneron)联合开发的Libtayo;罗氏的Tecentriq;辉瑞和默克联合推出的Bavencio;阿斯利康的Imfinzi

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